从Genentech到Moderna,看美国生物技术的四十年传承

2016-09-10​
作者: 管理员
来源: 未知

40年前,一个年轻的科学家开创了基因工程(Genentech),一个年轻的投资人发现了它的价值。他们合伙创立的这家生物技术公司在4年内从40万美元增长至3亿美元,随后统治生物制药行业40年,市值从3亿美元增长至500亿美元。

 

这40年中,生物技术投资人苦苦寻觅,下一个基因工程在哪里?40年增长1,000,000倍的传奇在哪里?现在他们似乎找到了些什么,20亿美元资金前赴后继,生物技术融资记录被一次次刷新,临床结果即将揭晓。

 

两代人物、两个技术、两个公司,一个已经开花结果,另一个才刚刚萌芽。他们的共同点是——都诞生在美国,不是欧洲,也不是日本。为何美国的生物技术如此繁荣?中国的土壤又缺少些什么?



上篇


Herbert Boyer出生在宾夕法尼亚州西部的小镇,父亲和祖父都是当地的铁路工人,由于祖父去世得早,父亲为了维持生计13岁便辍学打工,母亲上过高中。Boyer小时候非常喜欢足球、篮球、棒球,因为足球、棒球教练同时也教科学和数学,这激发了Boyer对科学的兴趣。


 

Boyer高中毕业后进入圣文森特学院,开始学习医学预科课程。很快他发现自己不想当医生,而是想做科研,于是读了宾夕法尼亚大学的研究生。1959年,24岁的Boyer结婚了,妻子是高中时认识的Marigrace Hensler,Hensler 毕业后便去了Mellon Research Laboratories工作,Boyer在妻子工资的帮助下继续读研,1963年获得PhD。

 

此时Boyer对细菌DNA产生了兴趣,他决定去耶鲁大学,在Edward A. Adelberg的实验室继续研究。这期间Boyer主要研究细菌质粒和限制酶,他认为限制酶可能成为非常有用的基因工程工具。1966年Boyer成为了加州大学旧金山分校的助理教授,研究蛋白质如何识别特定的DNA序列。

 

1972年,Boyer在大肠杆菌中发现了一种限制酶[1],也就是后来著名的限制性核酸内切酶EcoRI。EcoRI能专一识别GAATTC序列,并在G和A之间切开产生黏性末端。在随后的一次学术交流会上,Boyer认识了比他大一岁的Stanley Norman Cohen,Cohen当时正在研究细菌质粒。

 

1973年,Boyer与Cohen的合作开花结果,他们的论文在美国科学院院报上发表[2],利用Boyer发现的限制性核酸内切酶EcoRI,成功在Cohen分离的质粒pSC101上实现基因重组,并且表达出相应的生物学功能,这篇论文宣告基因工程的诞生。

 

Boyer和Cohen的基因工程技术传到了资本界,但是大部分投资人偏谨慎,认为这项技术产生利润至少是十年以后。1976年1月,一个20多岁的年轻人拨通了Boyer的电话,他就是投资天才Robert A. Swanson。

 


图左是Herbert Boyer,图右是Robert Swanson,黑板上画的是基因工程原理


Boyer起初并没有在意,只答应给Swanson十分钟的时间,但这场会议最终远远超过十分钟,两人足足聊了3个小时,结论非常简单,创立Genentech,Swanson出任CEO。

 

Swanson毕业于麻省理工学院,主修化学和管理,毕业后在纽约城市银行(现为花旗银行)工作了四年,随后跳槽到了Kleiner & Perkins做秘书兼会计。当时Kleiner & Perkins刚刚成立,还不是后来享誉全球的凯鹏华盈(Kleiner Perkins Caufield & Byers, KPCB),当时合伙人也只有两个。

 

Swanson大学毕业没几年,拿得出手的只有2.6万美元,只好回去找他前老板Thomas Perkins要钱。Perkins是KPCB的创始人之一,人称硅谷之父,最终答应投资10万美元作为Genentech的启动资金,获得Genentech 25%的股份。

 

Boyer和Genentech通过基因工程技术,1977年用大肠杆菌生产出生长抑素[3],1978年用大肠杆菌生产出人胰岛素。这时候傻瓜都能看出基因工程的巨大应用潜力了。1980年10月,Genentech在NASDAQ上IPO,股价1小时内从$35上涨至$88,公司市值达到3亿美元。

 

1982年,Eli Lilly从Genentech引进人胰岛素,这款产品即著名的优泌林(HumuIin)。用类似的方法,Genentech做出了一系列蛋白质和单抗,诸如阿替普酶、生长激素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、雷珠单抗等。

 

1980年诺贝尔化学奖颁给了Paul Berg、WalterGilbert和Frederick Sanger。Walter Gilbert和Frederick Sanger获奖是因为发现了基因测序方法,Paul Berg获奖则是因为首次实现不同种DNA的重组[4],而首次将基因工程全程走通的Boyer和Cohen与诺奖失之交臂。

 

2009年,Roche以470亿美元的价格收购Genentech,这或许是Big Pharma并购潮中最成功的一案。Roche收购Genentech并没有进行常见的拆分重组,而是保持Genentech独立运营,为Roche这艘制药界的航母提供源源不断的动力。

 


中篇


故事开始于2006年,Shinya Yamanaka以逆转录酶病毒为载体,将四个转录因子(Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4)导入小鼠的成纤维细胞,成功诱导出干细胞,即诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)[5]。Shinya Yamanaka因此获得了2012年诺贝尔生理或医学奖。


 

Shinya Yamanaka的方法是有缺陷的,转基因过程中可能产生意外突变,这意味着很难实际应用于人体。哈佛大学的年轻科学家Derrick Rossi试图解决这个问题,他用mRNA代替DNA诱导干细胞,因为RNA不影响基因组,不会有致癌风险。最终他发明了RNA诱导的多能干细胞(RNA-induced pluripotent stem cells, RiPSCs)[6],被评为2010年十大医学突破。

 

Rossi有个叫Tim Springer的同事,他既有人脉又有商业头脑,之前创立了LeukoSite,成功开发出阿仑单抗和硼替佐米,1999年被Millennium Pharmaceuticals (现属Takeda)以6.35亿美元的价格收购。

 

Springer把Rossi推荐给了Robert Langer——医药界的爱迪生。Langer在43岁时便成为美国科学院、工程院、医学院三院院士,发表论文数量和专利数量都早已突破1000,他创立了25家生物技术公司,著名的Polaris Venture投资了其中17家。

 

Langer是很忙的,每天的日程排三页纸,据说上一趟厕所发7封邮件。有句话说得好,如果你想在波士顿创立生物技术公司,你得去找Bob Langer。在Springer的引荐下,Langer答应给他们2个小时。

 

真正吸引Langer的并不是Rossi发明的干细胞技术,Langer感兴趣的是Rossi怎么把mRNA弄进细胞,然后表达出相应的蛋白质,这与基因工程有异曲同工之妙。

 

Rossi并不是第一个把mRNA弄进细胞的人,早在1990年便有科学家曾往小鼠[8]或大鼠[9]体内注射mRNA,虽然产生了少量蛋白质,但效应转瞬即逝,不适合成药。外源性RNA会激活天然免疫系统,产生显著的细胞毒性[7]。细胞正是依靠天然免疫系统,识别外源RNA,从而抵抗RNA病毒的入侵。

 

Rossi将RNA中的尿嘧啶、胞嘧啶替换为假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶,修饰后的RNA更像是细胞内源性物质,从而克服天然免疫应答(现在用的方法并不是这个,已经发展到第六代)。有意思的是这种RNA修饰方法并不是Rossi首创,真正的发明人是宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó和Drew Weissman[10-11]

 

经Langer点拨后,mRNA技术的前景豁然开朗。3天后,Rossi做了另一场报告,这次他面对的是知名风投Flagship Ventures。

 

Noubar Afeyan是Flagship Ventures的创始人兼CEO,Genentech成立时他还在上学,几十年里他一直在寻找下一个革命性技术。基因疗法、反义疗法、RNA干扰,一个个被业内称为”breakthrough”,最终都未能给行业带来根本性的变革。

 

Afeyan听了Rossi的报告后,意见与Langer一样,干细胞不算什么,mRNA表达技术才是天大的机会。

 

在Flagship Ventures的支持下,Moderna Therapeutics(名字取义Modified RNA)于2011年成立了。之后4年,Moderna风平浪静,直到2015年1月融资4.5亿美元,创造了生物技术融资最高纪录,银行存款达到8亿美元。2011-2015年间,Moderna通过股权融资了6.25亿美元,通过其他非稀释性途径获得了3.25亿美元。

 

除了蜂拥而上的投资人送钱,还有各大跨国制药集团,AstraZeneca、Merck、Alexion Pharmaceuticals、VertexPharmaceuticals纷纷上门。依托独特的mRNA技术平台,Moderna建立起自己的生态系统,数十个研究项目全面铺开,Onkaido、Elpidera、Valera、Caperna等子公司陆续成立。

 

Moderna近日开展了新一轮融资,高达6亿美元,再次刷新纪录。Moderna还没有IPO打算,或许未来还有一轮更大规模的融资。

 

Moderna目前已经有两个项目进入临床研究,其中mRNA 1440是一种mRNA疫苗,已在200多例健康受试者身上测试。2016年7月,AstraZeneca与Moderna Therapeutics在德国递交了AZD8601的临床申请,这是他们合作开发的第一个项目。AZD8601可在细胞内翻译成VEGF-A蛋白,从而发挥治疗作用。

 


下篇


Genentech和Moderna的起点都是一篇论文,全球每年发表论文220万篇,41万篇来自美国、40万篇来自中国,从数量上来说中国已与美国不相上下,中国学者也频繁现身Nature、Science、Cell、PNAS等国际知名刊物,但在生物技术行业,将论文转化为生物技术公司的极少,将论文转化为技术平台的,我印象中国内还从来没有过。


 

榜样的力量是非常强大的,或者称之为思想与文化的传承。Genentech催生了一大批的风险投资,这些风险投资又将一大片科学家从象牙塔拽进了工厂。Afeyan一天之内决定投资Moderna,果敢坚决,是因为他在求学时代亲眼见证了Genentech的腾飞。

 

“发表论文——成立公司——早期研究——IPO——后期开发——被收购”,Genentech走过的这条路被后来无数的生物技术公司重复。Genentech走通了而且非常成功,后来走这条路的公司有成功也有失败,但总体看来成功的概率不低,于是许多人都愿意踏上这条冒险之路。

 

社会需要第一个吃螃蟹的人,行业需要一个成功的典范。中国新药研发史上有两个影响力极大的新药,第一个是青蒿素,第二个是埃克替尼。青蒿素是计划经济时代的产物,已经不适用于今天的国情,我们总不能开倒车搞举国体制。

 

贝达药业和埃克替尼值得深入讨论,作为中国第一个小分子靶向抗癌药,国家将贝达药业树立为药物创新的典型。事实上贝达药业也起到了榜样的作用,带领国内数十家制药公司开发了50多个替尼,如果算上未申报临床的,这个数字会更加恐怖。影响远不止如此,你还可以看到数不清的格列汀、格列净……

 

埃克替尼是一个典型的me-too药物,me-too这种研发模式在国外曾经非常火热,但在高通量筛选技术出来以后,药物的筛选规模不断扩大,first-in-class一般就是best-in-class,如果不能研发出me-better,me-too研发的意义就大打折扣了,这种模式不像以前那样受人青睐。

 

国内制药公司这两年应该意识到,贝达的me-too模式是不容易复制的,实际上贝达自己也未能复制出第二个埃克替尼。未来的路仍然是要做创新,而且从头做创新,做first-in-class,这条路国内没人走过。

 

前面我们讨论传承的力量,而传承创新的思想终究要靠人才。国家近年通过千人计划引进了很多人才,研发力量大大加强,但这还远远不够,我们尤其缺一种人才——文武兼备。

 

在Moderna这个案例中,最初的技术发明人是Katalin Karikó和Drew Weissman,他们申请了专利并且创立了RNARx公司[12],政府给了他们90万美元的资助(国内也差不多是这种资助水平),但是他们的技术差点没埋没。

 

Derrick Rossi本人最初的重心放在干细胞上,也没有意识到mRNA技术的重大潜力,但是他足够幸运,见到了Robert Langer,见到了Noubar Afeyan。Langer和Afeyan都是跨行业天才,一篇普通的论文,经他们脑子一转,就是天大的商机。

 

生物技术是一个非常专业的领域,一般科学家只能做到精通某一项,会做实验还会做生意的人才极少。这种人才美国不止一个,至少有两个,实际上可能成百上千。冒险的精神、创新的文化塑造了一代又一代的美国人。

 

美国的生物技术公司一般都免不了登陆NASDAQ,III期临床的耗资巨大而且风险不小,IPO后可以筹集足够多的研发资金,将风险分散给社会,反过来也将创新的收益回馈给社会。

 

Moderna虽然手上有10亿美元的现金,比一般的生物技术公司都有钱,暂时没有IPO的打算,但终有一天它会去NASDAQ,因为它有数十个项目。如果这十个项目都上III期临床,10亿美元就完全不够烧。

 

NASDAQ宽松的准入制度为新药研发提供了资本保障,有效避免了真正有价值的项目因为资金问题夭折。看看国内的贝达药业,至今还没有登陆A股,国内迫切需要一个合适的资本市场来支持新药研发。

 

但现阶段让生物技术公司上A股闹腾是非常不合适的,中国的资本市场太不成熟,投资者又以散户为主,难以驾驭高风险的新药研发。新药研发的成功与失败也就是一夜间的事情,弄不好就会把股市变成全民参与的大赌场。

 

总得来说,美国生物技术繁荣的关键在于传承、人才和资本,其中资本是最容易解决的,只要有钱有制度,总有一天能学会。传承和人才则是难题,因为能传承,所以有人才,因为有人才,所以能传承。


本文转自医药魔方


参考文献

[1] Proc Natl Acad Sci U S A. 1972, 69(11):3448-3452.

[2] Proc Natl Acad Sci U S A. 1973, 70(11):3240-3244.

[3] Science. 1977, 198(4321):1056-1063.

[4] Proc Natl Acad Sci U S A. 1972, 69(10):2904-2909.

[5] Cell. 2006, 126(4):663-676.

[6] Cell Stem Cell. 2010, 7(5), 618-630.

[7] Science. 2004, 303(5663), 1529-1531.

[8] Science. 1990, 247(4949 Pt 1):1465-1468.

[9] Science. 1992, 255(5047):996-998.

[10] Immunity. 2005, 23(2):165-175.

[11] Mol Ther. 2008, 16(11):1833-1840.

[12] Nature. 2015, 522(7554):26-28.