一个投资人眼中的精准医疗和组学

2017-02-01​
作者: 管理员
来源: 未知

本文转载自:基因谷

精准医疗是否有用

其实这是一个有关和无关的问题。有关,你花两元买张彩票,大家都说中不了,你却坚信一定会中;无关,中国有14亿人,雷不一定能劈到我,干起坏事来肆无忌惮。一旦自己躺在病床上等死,即使只有1%可能性的疗法,都会求医生试试看,所以说精准医疗是否有用是个伪命题。今天的研究和投入,未来一定会给大家带来收益。只是有一点需要指出,不要过度医疗、虚假宣传,既伤害患者的家庭,也伤害了整个医疗行业。

为什么要发展精准医疗

很多人心中可能都有这个疑问。其实,如果我们看些简单的事实就会发现它的必要性和紧迫性。譬如癌症患者的化疗,一个事实是:目前世界上的化疗药物患者平均应答率约30%。什么意思呢?平均70%的癌症患者吃了化疗药物没有治疗作用,你可能觉得没什么,但是如果你对化疗药物有些了解的话就会了解,此类药物都具有很强的毒性,不仅仅是没有疗效还会对身体很弱的患者带来灾难性后果。我以前的一位领导,肿瘤药方面的大咖,曾经用黑色幽默嘲讽自己说:都不知道这些患者吃过我们的药,生命是变长还是变短?

在这种前提下,如果有一种方法能告诉医生,患者对几种化疗药物应答的概率,是不是很有价值?这就是精准医疗的必要性,它的用途我们可以列出一长串:疾病的亚型分类,术后的康复评判,用药指导,早期筛查……

精准医疗和组学

人与猩猩的遗传基因相比较仅有约1.2%的差异,但正是这1.2%的差异使人和猩猩在生理和心理上千差万别。组学的意义在于分类,进而发现那些起决定作用的微小差别,而这与精准医疗天然匹配,所以组学成为精准医疗的重要研究手段。现在比较出名的是“四大组学”——基因组学、蛋白组学、 代谢组学和微生物组学,业内的一种流行观点:谁能打通四大组学,谁就会掌握精准医疗的终极奥义。四大组学都是上世纪90年代提出概念的,但是在此之前人们就已经开始了很多相关研究。基本上基因组学是整个组学的基础,有人也将其它组学研究称为“后基因组学时代”,运用基因组学的研究方法,其它组学都进入发展的快车道。


基因组学

基因组学是四大组学中名气最大的组学,上世纪90年代,曾经发生过一场基因争夺战,各国政府联手与商业公司竞争率先完成人类基因组的全部测序。真的像战争一样,无论是大学课堂上还是各种媒体渲染,当时给人的感觉就是“得基因组者得天下”,但是最后的结果大家现在可以看到——并没有那么夸张。

现在国内的基因组学领域已经成为大资本玩家的逐利场,投资少则几千万多则几个亿,群雄逐鹿,下表是国内的250家公司(其他文章作者的总结,我将它们整合成一张表而已),希望对投资行业的朋友们有所帮助。需要指出的是国内实际的基因组学领域的公司数量在600-900家,表格中列出的只是一些代表性的公司,难免有疏漏。

基因组学常用的硬件设施包括基因测序仪和PCR仪,测序仪目前处于寡头垄断格局,illumina占据主导地位,赛默飞世尔占次要地位,两家基本控制了全球市场。但是也有一些不信邪的公司,比如太平洋公司和牛津Nanopore公司开发第三代的测序仪。未来测序仪的发展方向包括高通量和长读长,具体到成本而言,必须大幅降低测序成本,这关系到基因测序的推广问题,是整个行业的罩门所在。

目前基因组学热门的产业化细分领域是:无创产前检查(NIPT),以香港大学的卢煜名教授为代表,此人获得2016年诺奖提名;第三代试管婴儿技术包括移植前基因诊断(PGD)和胚胎植入前遗传学筛查(PGS);肿瘤相关领域,如基因突变导致的耐药性,早期肿瘤筛查等;另外,市场化的基因测序项目有:易感基因和天赋基因检查。

华大基因是基因领域代表性公司,现在国内很多基因公司都是华大系的员工创建的,但是华大基因在2016年中止国内IPO也说明其商业模式难说成功。另一个行业翘楚——贝瑞和康借壳天兴仪表上市,市值远低于最后一轮融资的估值,投资者也是憋到内伤。基因组学公司选择哪种临床商业模式是整个行业的头号问题,虽然行业内认为大数据是基因组学的未来,但是很多数据不等于大数据,必须从这些浩瀚的数据中挖掘出有价值的联系,然后商业化成产品才能做成一个伟大的公司。

基因合成是基因领域的一个亮点,由于它属于科研范畴,避开了临床商业模式的选择,目前前几名的公司发展良好,比如金斯瑞、金唯智,但是全球的科研市场容量并不大,后续能否在这一细分领域再产生成功的公司非常有挑战性。上游的基因编辑现在也是极其火热的方向,虽然没有产出,代表性公司Editas。

总体而言,基因组学看上去很美,成功的商业公司太少(相对于资本市场的大量投入而言),当然它的发展确实推动了整个医疗水平的前进,一个有力的案例:非小细胞肺癌患者的基因突变为药物开发和临床治疗指明了方向。


蛋白组学

迄今为止,蛋白组学在四大组学中发挥作用最大,真正的实力派,因为蛋白是人体内的功能基团。我们大部分药物都是在蛋白水平上的发现,小分子药物很多是和靶蛋白的“口袋”结合,抑制或者激活某些信号通路;生物大分子药物中最热门的是单克隆抗体,而抗体也叫免疫球蛋白。蛋白组学为众多疾病机理的阐明及攻克提供理论根据和解决途径,基本上我们可以说它是整个药学的基石,另外,免疫检测在临床诊断中也占据了重要地位。蛋白组学在近几十年的医疗发展中占据了主导地位,当然这一领域的经济规模也是医疗领域最大的,诞生了很多伟大的药物,也获得了丰厚的经济回报。

蛋白组学常用的硬件技术是一维电泳和二维电泳并结合Western等技术,蛋白-蛋白的互相作用、蛋白质芯片和抗体芯片及免疫共沉淀等技术。

蛋白组学对新技术要求很迫切,所以未来肯定会有更多的资本进入这个领域,而且大小资本都可以在这个细分领域找到自己的玩法:一个IVD方法的开发或者一个生物药开发的宏伟计划或者一个蛋白靶点的发现……在可预见的未来,这个领域仍会高速发展,推动疾病诊断和治疗继续前进。


代谢组学

代谢组学是新近发展起来的学科,时间不满20年,但是人类早就开始使用代谢物技术研究疾病。最著名的是药物临床前研究的“ADME”,其中M就是指代谢(metabolism),人们也早就知道有些药物真正发挥作用的是他们在体内的代谢物,由此又进一步开发稳定的代谢物成为效果更佳的新药。

如果说基因组学告诉你将要放生什么,那么代谢组学就是告诉你已经发生什么。代谢组学的一个研究热点就是利用它可以发现某些疾病的生物标记物(biomarker),再使用这些标志物来预测某些疾病。

我们日常生活中可以遇到的是“新生儿筛查”,很多父母应该知道,它可以帮助医生及时知道哪些婴儿有缺陷(比如苯丙酮尿症),尽快干预,防止发生不可逆转的病情恶化。现在上海市政府出资免费为户籍婴儿筛查,然而每个新生儿的父母都会得到一张自愿检查的单据,只要你勾选了这一项,就要自费,而不选的新生儿可以免费做。利用信息不对称,榨取普通家庭的每一分钱,呵呵。

在代谢组学中,生物标志物并不意味着某一种小分子(通常分子量小于1000),它可能是一组小分子,甚至高达几十种。在开发这些标志物时,最大的挑战是代谢产物的重现性不佳,很多未知的机理,所以开发一种标志物的难度很大。对于早期投资人而言,遇到一个有能力开发疾病标志物的项目,机会很少,这需要靠谱的理论、先进的设备、长时间的技术沉淀。当然涉及到产业化,高通量和大数据分析也是必要的条件,一个新技术的市场推广,灵敏度、特异性和合理售价都缺一不可。

代谢组学另一个特点是它可以开发成一种新药的发现方式。可能是由于笔者是制药出身的关系,我一直有个观点:在医疗领域所有的技术要实现巨大的经济价值,必须和药扯上关系,必须在临床上得到实际应用。随着人们对代谢机理的研究,人们发现代谢物不仅可以反应生物的指标,反过来对代谢过程加以影响,增加或者减少某些代谢物,同样可以达到治疗疾病的目标。这显然是一种药物开发的新方式,在现有的药物开发方式陷入困境时,尤其显得重要。现在的药物开发周期的延长、投入费用的增加有目共睹,我一直在思考个问题——为什么人们对现行的药物开发模式乐此不彼?实际的情况是,现在的模式存在很大的缺陷:我们总是发现一个新的作用机理、新的靶点(很多发现者并没有制药的实战经验),然后很多研究机构蜂拥而至,幸运的时候产生很多重磅炸弹,不走运的时候证明这一靶点不具有成药性,比如最近的老年痴呆新药开发,很多开发者自己都快痴呆了,参与公司的数以亿计美金打水漂(必须向这些个人和机构致敬)。

从代谢的角度开发新药,我觉得这一模式具有很大的潜力,起码是一种重要的补充。我们可以直接得到体内活性的药物,它参与机体工作的证据非常明显,甚至可以收集大规模人群使用药物的代谢数据,开发这种药物的新适应症,简单、直接和更多的数据支持。是不是有一点“真实世界”的既视感?

代谢组学最常使用的仪器是核磁和质谱。核磁方面目前没有产品获得临床许可,只能用于研究;质谱在代谢组学中已经成为一种标准,最少3家公司的质谱仪器获得临床许可,比如前面的新生儿筛查就是串联质谱。

代谢组学是一个值得投入的未来领域,提早布局具有很大的先发优势。但是不能指望它短期内产生巨大回报,过度商业化会起到揠苗助长的效果,让社会对整个行业产生质疑。


微生物组学

人体携带有超乎人体细胞数十倍甚至上百倍的微生物,包括细菌、真菌、酵母和病毒等,广泛分布在人体表面的皮肤、 口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位。最近的研究人们发现肠道微生物的组成和疾病相关,例如:传统的肠胃道疾病、肥胖、糖尿病、哮喘、肝硬化等等,甚至和人的寿命有关。国内外有大量研究机构进入这一领域,Seres公司、Rebiotix公司、Vedanta公司和“粪便银行”等都是行业的热门,国内也有公司在开发类似药物,当然目前还没有成功上市的重磅药物。

微生物之前只是用于一些常规检查,例如衣原体超标之类,但是后续的发展出人意料,例如药物在肠道的代谢、吸收和微生物息息相关,近期网上热传的吃完某些抗生素不要喝酒,原理就是抗生素会杀死肠道特定菌群,该菌群参与乙醇代谢。同一个人吃相同剂量的药,效果都可能不一样,只是因为他的肠道菌群发生较大变化,可见微生物组学在精准治疗中的作用。另外,关于阑尾的研究,近期也有新观点:阑尾的存在帮助肠道益生菌繁殖,阑尾手术对人体的影响正在开展。

微生物组学由于可以直接开发新药,同时在这一领域国内外的研究实力很接近,所以应该是下一个投资热门。考虑到它还涉及长寿这一健康的终极命题,未来的经济回报可能是天文数字,当然也会有无数风险,比如益生菌。